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琥珀八氫氨吖啶片研制情況簡介 |
長春華洋高科技有限公司 發布日期：2007/12/6 |
琥珀八氫氨吖啶原料及片屬****一類新藥，并已申請了****。此藥為雙重膽堿酯酶抑制劑，臨床上主要用于治療輕、中度老年癡呆癥、亦可用于血管性癡呆的治療。該新藥上市，會取得很好的經濟效益和社會效益。
主要研究工作包括制劑工藝的研究、質量標準的研究、穩定性的研究、臨床方面的研究等。
1. 工藝的研究
按照****一類新藥的研究要求，根據琥珀八氫氨吖啶的化學性質及臨床作用的特點，我們將其劑型定為片劑，規格4mg/片。以合格的琥珀八氫氨吖啶為原料，考察輔料與藥物的相互作用，篩選合理的輔料（稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑），以正交試驗確定輔料選擇的合理性，按常規片劑制備工藝制成薄膜衣片。
2 質量標準的研究
通過質量研究工作對本品的性狀、鑒別、有關物質、含量均勻度 、 溶出度、含量均作了具體規定。對穩定性進行考察研究，結果表明本品質量穩定，可常溫保存，有效期暫定2年。
3藥理毒理研究結果綜述
3.1 主要藥效學的研究
琥珀八氫氨吖啶對東莨菪堿所致小鼠及大鼠學習記憶障礙、電休克及亞硝酸鹽所致小鼠記憶鞏固障礙和乙醇所致小鼠記憶再現障礙均有明顯改善作用，對海人藻酸損傷邁內特基底核、D-半乳糖和β-淀粉樣蛋白所致大鼠老年性癡呆以及阻斷雙側頸總動脈和頸內動脈注射微小栓子致大鼠血管性癡呆均有明顯的治療作用。
琥珀八氫氨吖啶為可逆性膽堿酯酶抑制劑。對乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶均表現出較強的抑制能力，對乙酰膽堿酯酶沒有顯示選擇性抑制作用，這是該藥不同于其它治療老年性癡呆藥物的特點之一。
為了進一步探討琥珀八氫氨吖啶治療老年性及血管性癡呆的作用機制,特別是除膽堿酯酶抑制劑以外的作用機制，我們選擇了雙側頸總動脈反復夾閉再灌注同時腹腔注射硝普鈉、頸內動脈注射微小栓子兩種致大鼠血管性癡呆模型及β-淀粉樣蛋白海馬內注射致大鼠老年性癡呆一種模型，從中樞乙酰膽堿系統、自由基損傷、凋亡、腦組織神經細胞周期及形態學方面探討琥珀八氫氨吖啶治療老年性及血管性癡呆的作用機制，試驗結果表明：琥珀八氫氨吖啶通過抑制膽堿酯酶，提高腦內乙酰膽堿含量，治療大鼠血管性及老年性癡呆；琥珀八氫氨吖啶通過提高腦內CAT及SOD，減少腦組織自由基損傷，治療大鼠血管性及老年性癡呆；電鏡結果顯示琥珀八氫氨吖啶可減輕β-淀粉樣蛋白海馬內注射引起的海馬神經細胞的損害；流式細胞儀結果顯示琥珀八氫氨吖啶可減少腦細胞G0/G1期細胞數目比例，增加G2/M期細胞數目。
3.2 一般藥理學研究
琥珀八氫氨吖啶與戊巴比妥鈉無協同或拮抗作用。對小鼠的一般狀態、自主活動及協調運動均無明顯影響。對正常麻醉犬呼吸頻率、呼吸幅度、動脈血壓、心率和心電圖均無明顯影響。
3.3 急性毒性的研究
琥珀八氫氨吖啶灌胃給藥的小鼠LD50為66.6±3.3mg/kg，按公斤體重折算約相當臨床日用量（8mg/60kg人/天）的499.5倍；大鼠灌胃給藥的LD50為109.9±9.1mg/kg，按公斤體重折算約相當臨床日用量（8mg/60kg人/天）的824.3倍。
3.4 長期毒性的研究
3.4.1 大鼠長期毒性試驗
受試動物的一般狀態、行為活動、精神狀態、皮毛、尿便及攝食(水)量均正常。各給藥組心電圖PR間期、QRS間期、QT間期、T波及心率等指標與對照組比較無顯著性差異。大劑量組雄性和雌性大鼠于給藥第20～27周體重明顯降低，與對照組比較差異顯著（p<0.05），并有5只動物死亡。恢復期雄性和雌性大鼠體重均完全恢復，與對照組比較未見明顯差異。血液學、血液生化學檢查及各臟器系數與對照組比較均無明顯差別。但大劑量組有個別大鼠肝功能指標ALT明顯升高，停藥2周后，各組各項化驗檢查及各臟器系數均正常，各組各臟器病理學檢查在肉眼及光鏡下均未見有明顯藥物損害性病理改變。無毒反應劑量為15mg/kg。
3.4.2. Beagle犬長期毒性試驗
觀察三十九周連續經口給予琥珀八氫氨吖啶，結果表明低劑量組犬三十九周給藥期內均無任何毒性反應。中、高劑量組在給藥期間部分動物出現非連續性的惡心、嘔吐，偶爾出現腹瀉等不良反應，體重增長呈減緩趨勢。在恢復性觀察期間上述不良反應逐漸緩解或消失，說明是可逆的。停藥后未見前述不良反應加重，亦未見新的不良反應出現，說明無延遲性毒性反應。另外，在給藥8、16、24、32、39周末及4周恢復期結束時琥珀八氫氨吖啶各組心電、尿常規、血液學和血液生化學各項指標檢測及各劑量組臟器病理學檢查均未發現有與藥物毒性有關的改變。可以認為，琥珀八氫氨吖啶的毒性主要表現為胃腸道功能紊亂，靶器官可能是胃腸道。停藥后上述不良反應緩解或消失，說明是可逆的，無延遲性毒性反應。未見到同類產品具有的肝毒性作用。2.5mg/kg（相當于大鼠主要藥效學有效劑量的6倍、臨床日擬用量的11.6倍）為無毒反應劑量，預期擬定的臨床用藥方案是安全的。
為進一步找到該藥的毒性靶器官，我們采用改變給藥途徑、加大給藥劑量的辦法，進行了Beagle犬靜脈滴注給藥26周長期毒性試驗，在琥珀八氫氨吖啶12mg/kg/d（相當于口服劑量49.59mg/kg/d、大鼠藥效學有效劑量的120.01倍，臨床擬用日劑量的232.38倍）劑量下，毒性主要表現為給藥1～3周期間，高劑量組AST、ALT、ALP等生化學指標的改變，說明琥珀八氫氨吖啶對肝臟有一定影響。此外，受影響的還可能有腎臟及血小板。毒性癥狀符合膽堿酯酶被抑制導致乙酰膽堿堆積而引起的M樣作用。所有毒性反應是可逆的，無延遲性毒性反應。
同時進行的毒代動力學試驗，Beagle犬連續靜脈滴注琥珀八氫氨吖啶26周，不同階段采集的血漿樣品的Cmax ， AUC0-t和AUC0-¥在試驗劑量范圍內 (不大于12 mg/kg/d) 均與給藥劑量呈線性相關（r > 0.76, P < 0.01）。
毒代動力學參數Cmax , AUC0-t 和t1/2進行t-檢驗的結果及恢復期血藥濃度表明，琥珀八氫氨吖啶長期給藥后在犬體內不蓄積，長期給藥不影響藥物體內消除速度。不同劑量組性別t檢驗結果除給藥第13周的第6天的低劑量組t1/2表現出性別差異（P<0.05）其余動力學參數未表現出性別差異（P>0.05）。
Beagle犬連續靜脈滴注琥珀八氫氨吖啶26周，給藥26周后24 h處死的犬的各組織與經過一個月恢復期后處死的犬的各組織中琥珀八氫氨吖啶的含量不足血藥峰濃度的1%，表明該受試化合物在各組織內均不易蓄積。
3.5. 致突變試驗
琥珀八氫氨吖啶各劑量組對小鼠骨髓嗜多染紅細胞無誘發微核作用；琥珀八氫氨吖啶無致突變作用。
3.6. 大鼠致畸敏感期毒性試驗
觀察雌性大鼠孕后（6-16d）連續經口灌胃給予琥珀八氫氨吖啶對孕鼠及胚胎、胎兒的毒性作用和致畸潛力。結果表明，母鼠體重、黃體數、著床數和著床率等各項指標在各組間無顯著性差異，各組胎兒生存率及死亡率也未見統計學意義上的差別；生存胎兒外觀、內臟、骨骼變異率及畸形率在各組間無顯著性差異。因此，在本實驗條件下，琥珀八氫氨吖啶經口給藥（45mg/kg）未見明顯的母體毒性及胚胎毒性，亦無胎兒外觀、內臟及骨骼畸變發生。
3.7、藥代動力學研究
3.7.1 藥動學試驗
大鼠以0.8mg/kg的劑量靜脈給藥后，藥物在血漿中消除半衰期t1/2為2.38±0.55 h；藥-時曲線下面積AUC0-t為108.4±45.93 ng/h·mL，AUC0-¥為111.16±46.03 ng/h·mL；清除率CLtot為137.65±53.73 mL/min·kg；表觀分布容積Vd為30.2±17.85 mL/kg。
犬以0.24 mg/kg靜脈給藥后，藥物在血漿中消除半衰期t1/2為2.26±0.54 h；藥-時曲線下面積AUC0-t為48.86±17.00 ng·h/mL，AUC0-¥為49.67±17.42 ng·h/mL；清除率CL為88.27±27.38 mL/min/kg；表觀分布容積Vd為17.32±6.25 L/kg；
琥珀八氫氨吖啶在5.00，10.00，20.00 ng/mL三個濃度水平下，48 h后的血漿蛋白結合率分別為69.38±4.53，70.87±4.96和64.82±3.06%。
3.7.2 組織分布試驗
大鼠灌胃給予琥珀八氫氨吖啶后，受試化合物自各組織清除較快，給藥后24 h時除脾、脂肪、心、平滑肌、和睪丸外，其余各組織中琥珀八氫氨吖啶的含量不足0.25 h時的5%，表明該受試化合物在各組織內不易蓄積。
3.7.3 排泄試驗
試驗結果表明：大鼠灌胃給藥后，糞、尿及膽汁中原形藥物含量較低，我們采用放射示蹤法，進一步研究了琥珀八氫氨吖啶及其代謝產物自大鼠體內的排泄情況。用[3H]標記琥珀八氫氨吖啶灌胃后，受試化合物由糞、尿排泄的平均累積放射性活度占給藥劑量的83.37 ± 4.49 %，其中尿占給藥劑量的78.32± 4.96 %、糞占5.05 ± 1.67 %、膽汁占4.26 ± 1.90 %；這表明：受試化合物在大鼠體內進行了廣泛的代謝，代謝產物主要經腎臟排泄。
3.7.4 代謝試驗
分別收集大鼠灌胃給藥前和給藥后的0-12 h累積尿樣，采用Q-trap LC/MS/MS對經液-液萃取后的樣品進行了定性分析。研究發現：琥珀八氫氨吖啶在大鼠體內的主要代謝產物可能為其單羥基和雙羥基衍生物。
4．臨床研究
琥珀八氫氨吖啶為雙重膽堿酯酶抑制劑，經查閱2002年以來的國外有關文獻，認為兩種酶都參與調節乙酰膽堿的含量，作為改善膽堿能缺乏的靶向治療，丁酰膽堿酯酶不僅在調節乙酰膽堿含量上起作用，還在阿爾茨海默病的發病機制和病情進展上起作用，代表藥物利凡斯的明。許多公開的研究顯示，50%的病人使用多奈哌齊（一種特異性乙酰膽堿酯酶抑制劑）未得到任何治療效果，而使用利凡斯的明（抑制乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶的雙功能抑制劑）的病人得到了良好的治療效果。乙酰膽堿酯酶及其抑制劑在癡呆癥的作用機制中被接受已久，但從臨床前期試驗和臨床試驗顯示丁酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶在癡呆的發生、癥狀的進展和針對治療都是主要作用因子，兩種膽堿酯酶抑制劑可能在中樞神經系統中比先前的預想有更廣泛的功能，既有非傳統與酶活性不相關的功能，也有傳統與酶活性相關的功能。提示丁酰膽堿酯酶及乙酰膽堿酯酶雙功能抑制作用可能是這類藥物產生良好臨床療效的原因之一。這也正是琥珀八氫氨吖啶研究開發的意義所在。
本品為化學一類創新藥物，未見有臨床報道。參照老年性癡呆的指導原則及其他有關資料，初步制定了臨床研究計劃和研究方案，設計了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗方案。
綜上，琥珀八氫氨吖啶片藥效作用確切，作用機制清楚，毒副作用較小，處方組成合理，制備工藝成熟可行，藥品質量標準完善，能夠控制產品質量，經穩定性考察，在擬上市的包裝條件下室溫長期放置質量穩定。與已上市的同類產品比較，本品服用劑量小，價格低廉。
本公司研制的琥珀八氫氨吖啶原料及片已于2007年11月4日獲****食品藥品監督管理局藥品臨床試驗批件，批件號：2007L04736。2008年4月—9月進行了Ⅰ期臨床試驗,同年10月已上報藥監局并受理，受理號為CXHB0801543。
2003年以來獲長春市、吉林省、****科技部多個立項，2005年獲創新基金當年****額度。已于2008年9月申請****“十一五”“重大新藥創制”專項立項。
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