一、1906年，德國醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默公布了51歲的女性奧古斯特的病歷，其研究為人們了解癡呆癥開辟了新的天地，老年性癡呆被稱為阿爾茨海默病也就因此由來。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是對人類健康危害嚴重、發(fā)病率高與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)退行性疾病。在65歲以上人群中，發(fā)病率為7-10%，而在80歲以上人群中，發(fā)病率高達40%以上。隨著當(dāng)今****人口老齡化日益嚴重，AD的發(fā)病率日趨增高，全****癡呆病患者約5000萬人、中國有600萬人患有不同程度的癡呆病，其中AD患者占70%以上，老年癡呆病已經(jīng)成為繼心臟病、癌癥和中風(fēng)之后危及老年人生命的第四大病因，嚴重影響著老年人的生活質(zhì)量，并帶來沉重的醫(yī)療負擔(dān)和嚴重的社會問題。主要病理學(xué)特征為神經(jīng)細胞外以ß-淀粉樣蛋白（Aß）沉積為核心形成的老年斑（SP）；神經(jīng)細胞內(nèi)以過度磷酸化的Tau蛋白為核心形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）以及選擇性神經(jīng)元及突觸丟失。
在AD治療藥物中主要有三類：一是化學(xué)藥，代表品種是多奈哌齊、利凡斯的明，它們是乙酰膽堿酯酶抑制劑的第二代，****代乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表品種是他克林，我國在此類藥物領(lǐng)域，至今沒有自主知識產(chǎn)權(quán)的化學(xué)藥物上市，自主知識產(chǎn)權(quán)治療老年癡呆病的化學(xué)藥仍然是一個空白；二是植物來源藥物，代表品種是加蘭他敏、石杉堿甲、銀杏葉制劑，其中我國自主研發(fā)的石杉堿甲在同類研究中處于先進水平；三是中成藥，代表品種是廣州白云山和記黃埔中藥有限公司研發(fā)的復(fù)方丹參片，北京中醫(yī)藥大學(xué)等研發(fā)的九味益腦顆粒等。
迄今為止，臨床使用的AD治療藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），此類藥物對早、中期AD患者改善認知功能障礙有較明顯療效，其作用是抑制神經(jīng)突觸內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加乙酰膽堿量，但對延緩進展作用不很明確，不能治愈，也存在一定的不良反應(yīng)及作用短暫等缺點。
在AD治療藥物研究中有三大難點：一是發(fā)病原因不甚明了，經(jīng)過多年研究雖然取得了重要進展，但是并沒有形成****結(jié)論，這說明AD的致病機制可能遠比想象的復(fù)雜；二是治療藥物雖然已經(jīng)更新?lián)Q代，藥物的安全性、有效性都有所提高，但是至今治愈藥并沒有出現(xiàn)，目前已經(jīng)上市的藥物不改變引起AD的因素，僅能改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，防止疾病進一步惡化，治標不治本；三是有一些藥物工藝復(fù)雜、原料來源有限，成本高，藥價昂貴。這三大難點將在相當(dāng)長的時間內(nèi)困擾著新藥研發(fā)，當(dāng)然也刺激著新藥研發(fā)。因此，進一步研究AD的發(fā)生機理，發(fā)展AD臨床診斷和治療手段，研究開發(fā)AD有效治療藥物，就成了****范圍熱切關(guān)注的重要課題。
阿爾茨海默病的治療藥物研究多年來基本上局限于單純乙酰膽堿酯酶抑制劑的新藥研究，現(xiàn)在AD治療藥物的研究要取得新的突破，就必須改變單純乙酰膽堿酯酶抑制劑研究的現(xiàn)狀，要大力研究開發(fā)阻止ß-淀粉樣蛋白（Aß）產(chǎn)生、沉積，促進其排除的創(chuàng)新藥物，研究開發(fā)具有多重作用機制，防止神經(jīng)細胞凋亡、氧化損傷和具有神經(jīng)細胞保護作用，并能明顯提高學(xué)習(xí)記憶功能的AD治療藥物，深入開展AD發(fā)病機理和藥理學(xué)研究，建立基于其作用機制的藥物篩選和準確反映AD病理的藥效評價模型，發(fā)展現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)和生物標記物測試技術(shù)，評價相關(guān)機理的創(chuàng)新藥物，這是阿爾茨海默病治療藥物研究上現(xiàn)在和未來要完成的重要課題。
二、我們查閱了美國、英國、德國、比利時、奧地利以及以色列等藥物研究發(fā)達****以及我國國內(nèi)阿爾茨海默病治療藥物研究現(xiàn)狀資料，發(fā)現(xiàn)在****范圍內(nèi)一些大的藥企已經(jīng)開始關(guān)注阿爾茨海默病治療藥物藥理機制的多樣性研究，一些專家學(xué)者提出在阿爾茨海默病治療藥物研究上探索、研究雙重膽堿酯酶抑制劑是當(dāng)前和未來研究的新趨勢。
1、關(guān)于丁酰膽堿酯酶作用的研究
丁酰膽堿酯酶（BuchE） 是體內(nèi)一種非特異性酯酶,其含量在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，占總量的1-10%，明顯低于乙酰膽堿酯酶（AchE）。 “在健康人的大腦中，乙酰膽堿酯酶占80%，丁酰膽堿酯酶被認為是在調(diào)節(jié)腦中的乙酰膽堿含量時起次要作用”。 多年來在AD治療藥物研究上一直重視對AchE作用研究，但是“近來的證據(jù)表明丁酰膽堿酯酶可能不僅在調(diào)節(jié)乙酰膽堿含量上起作用，還在AD發(fā)病機制和病情進展上起作用”，在AD治療藥物研究上人們開始重視對BuchE作用的研究。
（1） 中國醫(yī)藥論壇網(wǎng)中國防治認知功能障礙專家共識（節(jié)選）載明：丁酰膽堿酯酶抑制劑 （BuchEI）抗癡呆的作用機制：正常人腦中含量很少的BuchE，可能協(xié)同AchE調(diào)節(jié)病人中樞Ach水平，故與癡呆的進展和認知功能損害關(guān)系密切。已有科學(xué)實驗證明患有老年性癡呆癥的病人腦部的丁酰膽堿酯酶含量升高，并且這可能是導(dǎo)致老年性癡呆癥進一步發(fā)展的重要因素。從神經(jīng)傳導(dǎo)角度看，BuchE 是體內(nèi)一種非特異性酯酶,亦具有水解乙酰膽堿的作用,因而對乙酰膽堿的含量亦會產(chǎn)生一定的影響。BuchEI的應(yīng)用可抑制BuchE對Ach的水解。從病理學(xué)角度看：在病人的病變神經(jīng)斑塊中存在BuchE，用BuchEI抑制可能改變β類淀粉樣蛋白的積淀。
兩種抑制劑的不同在于：1、在腦內(nèi)AchE的含量明顯高于BuchE，是一種神經(jīng)特異性酶類，而BuchE是非特異性的，因此AchEI更為直接有效。而BuchE的底物是丁酰膽堿，也參與乙酰膽堿的水解，所以較 AchEI作用弱。2、目前研制AchEI類藥物可同時抑制BuchE，但未見只選擇性的抑制BuchE類藥物。3、未見有關(guān)于BuchEI類藥物對凋亡機制及神經(jīng)細胞保護作用的報道。4、AchEI類藥物均有劑量限制性，副作用較大，開發(fā)無劑量限制性而療效相同的BuchEI是研究的趨勢。5、對于BuchEI作用部位未見詳細報道，但作為BuchE是由腦膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，而AchE主要是由神經(jīng)元細胞產(chǎn)生。
（2） 以色列希伯來大學(xué)藥理學(xué)系哈達薩醫(yī)療中心（CNSDrugs 1999 Oct；12（4）：307-323）提出：治療老年癡呆癥的方法是否有效，一看是否提高膽堿能的傳遞、葡萄糖的代謝和大腦血液流動（CBF），二看是否能阻止由β-淀粉樣蛋白和其他毒性因子引起的神經(jīng)變性。
迄今為止在對老年癡呆癥中認知功能缺失及相關(guān)的行為異常的治療中，膽堿酯酶抑制劑是**有效的藥物。它能阻止從神經(jīng)元釋放出來的乙酰膽堿的失活，從而提高刺激煙堿和毒蕈堿受體產(chǎn)生的能力。
根據(jù)膽堿酯酶抑制劑的潛在的和已知的臨床作用，可將其分為三組：(i) 可逆抑制，如他克林，維納克林，多奈哌齊，加蘭他敏（氫溴酸加蘭他敏）等。(ii) 擬可逆抑制，如毒扁豆堿，依斯的明（庚基毒扁豆堿），利凡斯的明等所有氨基甲酸酯類的藥物。(iii) 不可逆抑制，如美曲磷脂（如有活性的代謝物和敵敵畏）。
（3） 以色列希伯來大學(xué)藥理學(xué)系哈達薩醫(yī)療中心（CNSDrugs 1999 Oct；12（4）：307-323）認為：丁酰膽堿酯酶與乙酰膽堿酯酶有相似的結(jié)構(gòu)，但其在咽喉入口處缺少一個陰離子受點，也缺少14個能使咽喉具有活性的芳香族殘基中的6個[19]。
丁酰膽堿酯酶在肝中被綜合處理后分泌到血漿中。它與乙酰膽堿酯酶都被發(fā)現(xiàn)在胃腸道及心臟中以神經(jīng)膠質(zhì)細胞的形式存在[24]，而且其含量在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，占總量的1-10%。雖然丁酰膽堿酯酶的生理作用還不是很清楚，但是它可能在對一定化學(xué)物質(zhì)的解毒過程中擔(dān)任清道夫的角色，因此要限制它不要達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的總量。
對有對照劑控制的選擇抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶實驗獲得的臨床數(shù)據(jù)進行對比發(fā)現(xiàn)前者在治療老年癡呆癥中并沒有對認知功能或者日常生活活動和其他的二級測量數(shù)據(jù)顯示出更高的作用。
藥物對神經(jīng)周圍的作用似乎并不是由于對丁酰膽堿酯酶的抑制，因此不良反應(yīng)的發(fā)生和嚴重度在用可以抑制兩種酶的藥物治療并沒有比在用只可以抑制乙酰膽堿酯酶的治療更明顯。
2、關(guān)于AD治療藥物研究的新突破、新趨勢。
多年來，AD治療藥物研究中基本上圍繞AchE的研究立題、做試驗，但是由于AchEI存在對延緩進展作用不很明確,不能治愈,也存在一定的不良反應(yīng)及作用短暫等缺點，因此就必須在研究的著眼點、著力點、研究的靶向、研究的內(nèi)容上有新思路、新方法，關(guān)注藥物研究的新趨勢，取得藥物研究的新突破。
2002年，英國學(xué)者G.G.Ballard在歐洲神經(jīng)學(xué)雜志（2002;47:64(DOI:10.1159/000047952)上發(fā)表了題為“阿爾茨海默病治療新突破：雙重膽堿脂酶抑制劑的優(yōu)勢” 的文章，文中寫到：“膽堿脂酶抑制劑在治療阿爾茨海默病中作用非凡，該類藥大都以選擇性抑制乙酰膽堿脂酶為特點。但是，研究發(fā)現(xiàn)，以丁酰膽堿脂酶為靶目標的藥物同樣可以在治療中產(chǎn)生極好的療效。因為，隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，乙酰膽堿的調(diào)整越來越依靠丁酰膽堿的調(diào)整。所以，雙重調(diào)整抑制形式比選擇性抑制乙酰膽堿脂酶的療效會更好。而且，雙重膽堿脂酶抑制還可以延緩淀粉樣蛋白斑的生成。雙重膽堿酯酶抑制劑的優(yōu)勢是阿爾茨海默病治療的新突破。
3、關(guān)于阿爾茨海默病治療藥物藥理機制多樣性研究
多年來，AD治療藥物研究上特別注重對藥物選擇性的研究，但是選擇性高的藥物并沒有看到其更好的耐受性，因此就應(yīng)當(dāng)在AD治療藥物研究中重視對藥物機制多樣性的研究。
阿爾茨海默病治療藥物研究發(fā)現(xiàn)，治療AD及其他型癡呆藥品的作用機制是多樣性的。2002年，英國學(xué)者Roger Bullock在英國精神病學(xué)雜志（2002；180，135-139）上發(fā)表了題為“治療阿爾茨海默病及其他類型癡呆的新藥”的文章中寫到：多奈派齊對乙酰膽堿脂酶具有極高的選擇性，普遍認為，這種極高的選擇性可以降低其副作用，但是，從已公開的臨床資料中并沒有看到其更好的耐受性。不可思議的是，阿爾茨海默病患者的乙酰膽堿脂酶數(shù)量隨著病情的發(fā)展而減低（學(xué)者Арендт，1992），丁酰膽堿脂酶的數(shù)量反而在增加。丁酰膽堿脂酶的作用目前還未查明，但已明確的是，它是形成淀粉樣蛋白斑的組分之一，可見，它是由活性神經(jīng)膠質(zhì)細胞構(gòu)成。抑制丁酰膽堿脂酶意味著什么，還要等待后續(xù)的研究來揭示，但是，利凡斯的明和加蘭他敏兩種藥都有抑制丁酰膽堿脂酶的作用，而多奈派齊則沒有，也就是說，治療阿爾茨海默病及其他類型癡呆藥品的作用機制是多樣性的。AchEI類藥物均有劑量限制性，副作用大，開發(fā)無劑量限制而療效相同的BuchEI是研究的趨勢。
三、琥珀八氫氨吖啶是長春華洋高科技有限公司的在研重大新藥創(chuàng)制項目，其化學(xué)名為9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶琥珀酸鹽，通用名經(jīng)****藥典委員會批準為琥珀八氫氨吖啶，商品名經(jīng)****工商總局授權(quán)為神爾洋。
長春華洋高科技有限公司2002年3月立項研發(fā)，到2005年6月完成了臨床前研究并向****食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）申請臨床研究，SFDA藥品審評中心2005年12月20日在北京召開了琥珀八氫氨吖啶的新藥審評專家咨詢會，2006年6月已完成****藥審中心1補通知中提出的有關(guān)藥學(xué)、藥理機制、一般藥理等方面的補充資料，200年8月完成了進行注射給藥大劑量長期毒性補充試驗及毒代動力學(xué)試驗，2007年11月獲得****食品藥品監(jiān)督管理局正式批準進入臨床實驗，2008年4--9月完成I期臨床試驗并已于10月上報藥審中心。
琥珀八氫氨吖啶擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，是長春華洋高科技有限公司自有發(fā)明****《吖啶衍生物及其應(yīng)用》（發(fā)明****證書號：ZL03104541.3）的首度研發(fā)的原始創(chuàng)新的化學(xué)1類新藥，它的主要創(chuàng)新點在于：一是用途創(chuàng)新：經(jīng)查新檢索確認，琥珀八氫氨吖啶是未在國內(nèi)外上市的防治老年性癡呆（AD）、血管性癡呆(VD)的創(chuàng)新藥物，它的二度開發(fā)將是治療青少年注意力分散綜合癥的新藥研究；二是結(jié)構(gòu)創(chuàng)新：琥珀八氫氨吖啶是一種全新的化合物，與現(xiàn)有的乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)均不同；三是技術(shù)創(chuàng)新：該化合物的合成是全新的化學(xué)反應(yīng)過程，經(jīng)查新檢索，未見有國內(nèi)外文獻報道，工藝技術(shù)屬首創(chuàng)；該化合物化學(xué)合成工藝路線短，整個過程都在常壓和150℃下進行，反應(yīng)條件溫和，廢液回收循環(huán)使用，易于“三廢”處理，符合****環(huán)保政策；四是機制創(chuàng)新：琥珀八氫氨吖啶既是乙酰膽堿酯酶抑制劑，又是丁酰膽堿酯酶抑制劑，具有防止ß淀粉樣蛋白的產(chǎn)生、沉積的作用，是具有多重藥理機制的雙重膽堿酯酶抑制劑。
長春華洋高科技有限公司委托吉林大學(xué)分子酶學(xué)工程教育部重點試驗室進行的體外試驗證實：琥珀八氫氨吖啶對乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶均表現(xiàn)出較強的抑制能力。 通過體外人的肝毒性實驗，其肝毒性較他克林低6.4倍至20倍。
琥珀八氫氨吖啶對丁酰膽堿酯酶抑制作用遠強于對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，它還具有防止ß淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和沉積的作用，因而它是具有多重藥理作用機制的雙重膽堿酯酶抑制劑，體現(xiàn)了阿爾茨海默病治療藥物研發(fā)的新趨勢，預(yù)期臨床研究成功，將可能是AD治療藥物研究上取得的新突破，臨床前試驗表明琥珀八氫氨吖啶同醫(yī)藥市場現(xiàn)有的藥物相比具有低毒，高生物活性、能較好的穿透血腦屏障，工藝先進、成本低等優(yōu)勢，不但填補了國內(nèi)空白，該項目在****上也居****水平，因此它具有無限廣闊的研發(fā)前景。
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